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庚子年，一场抗击新型冠状病毒的抗疫战打响了，为了尽快找到合适的“弹药”，一时间抗疟药、抗流感药、抗艾滋病药等“老药新用”的药物再次映入眼帘，于此同时“新药试用”也紧随而来。河北省药学会基层药学教育专委会提示，在关注这些药物对抗新冠疗效的时候，也要回归本源，了解这些药物的抗病毒机制和临床合理使用要点。下面由河北北方学院附属第一医院的药师带您分别认识这些抗病毒药物。

      汤建华

河北北方学院附属第一医院药学部副主任兼临床药理学教研室副主任。硕士研究生，副主任药师。学术兼职：河北省药学会理事、河北省药师协会理事、张家口市药学会副秘书长、张家口市抗癌协会常务理事、河北省医学会临床药学分会委员、河北省药学会基层药学教育专委会副主任委员、河北省预防医学会合理用药专委会常务委员、河北省药理学会治疗药物监测专委会常务委员。

学术成就：
《中国医院药学杂志》和《中国循证医学杂志》的审稿专家。2018年张家口市最美科技工作者；2018年河北省最美执业药师；2019年全国科技活动周“先进个人”称号。在国家级核心期刊发表论文40余篇，SCI杂志6篇。近五年获河北省科技进步三等奖1项；河北省医学科技进步二等奖1项；张家口市科技进步奖数项。

病毒感染疾病和抗病毒药物简介

病毒感染相关疾病
病毒感染是目前世界上最主要的传染性疾病，占传染性疾病病种的四分之三以上，按感染的病毒类型分为DNA病毒引起的疾病和RNA病毒引起的疾病。当前肺炎疫情就是由新型冠状病毒感染引起的。冠状病毒是一个大型病毒家族，已知可引起感冒以及中东呼吸综合征（MERS）和严重急性呼吸综合征（SARS）等较严重疾病。新型冠状病毒是以前从未在人体中发现的冠状病毒新毒株。

抗病毒药物的研究现状
抗病毒药物的发展远没有抗细菌、抗真菌以及抗寄生虫药物快，目前还没有真正能完全治愈病毒感染疾病的药物。现有抗病毒药物的作用主要在于抑制病毒的繁殖，使宿主免疫系统抵御病毒侵袭，修复破坏的组织，或者缓和病情使之不出现临床症状。抗病毒药物的研究重点仅限于针对流感病毒、HIV、疱疹病毒、肝炎病毒和呼吸道病毒等少数几种病毒。

抗病毒药物作用的主要机制
一、阻止病毒吸附细胞。
二、抑制病毒基因组的释放。
三、抑制病毒基因组核酸复制。
四、抑制病毒基因组转录、翻译。
五、抑制病毒装配、成熟与释放。

抗病毒药物的合理使用

α-干扰素（inteferon，IFN-α）

用法用量：
常规剂型有：聚乙二醇干扰素α-2a、重组人干扰素α1b、重组人干扰素α2b、重组人干扰素α2a、聚乙二醇干扰素α2b等。《新型冠状肺炎诊疗指南》（试行第六版）和《儿童新型冠状病毒感染诊断、治疗和预防专家共识（第一版）》均推荐成人和儿童雾化吸入。

抗病毒机制：
Ⅰ型干扰素（如IFN-α, IFN-β）是典型的广谱候选抗病毒药物，特别是由于它们对所有的病毒感染均具有快速诱导抗病毒蛋白的作用，不仅对病毒复制周期的不同阶段具有抑制作用，还能够激活免疫细胞清除病毒的作用。

合理使用要点：
干扰素是对抗病毒的特效药，但也有一定的副作用，治疗必须强调个体化，结合患者年龄、性别，剂量和疗程要因人而异。1、目前我国尚无雾化吸入用IFNα制剂的药品，故干扰素的雾化吸入给药属于超说明书用药，应纳入国家相关“超说明书用药”，并遵循“超说明书用药”的原则和有关指南或共识而实施。
2、相较于皮下、肌肉注射等给药途径，雾化吸入给药的不良反应发生率更低，但仍需注意IFNα禁用于严重肝肾功能不全、癫痫及中枢神经系统紊乱、合并有心绞痛、心肌梗塞病等严重心血管病史者以及对干扰素制品成分过敏的患者。
3、部分IFNα制剂的辅料含间-甲苯酚等防腐剂，可能会造成呼吸道黏膜的损害，并不适用于雾化吸入。
4、IFNα为基因重组蛋白，对热不稳定，不建议采用超声雾化，推荐采用喷射式雾化器。

HIV蛋白酶抑制剂：洛匹那韦/利托那韦

用法用量：
常用剂型有：洛匹那韦/利托那韦片和洛匹那韦/利托那韦口服液（洛匹那韦/利托那韦=4:1）《新型冠状肺炎指南》（试行第六版）推荐成人剂量：200mg/50mg/粒，每次2粒，每日2次，疗程不超过10天。

抗病毒机制：
洛匹那韦/利托那韦是一个复方制剂，含有洛匹那韦和利托那韦，二者都是蛋白酶抑制剂，洛匹那韦可与HIV蛋白酶催化部位结合，干扰病毒的装配过程，因此作为抗病毒药使用。而低剂量的利托那韦还可以通过抑制肝脏代谢，从而提高洛匹那韦的血药浓度。正是因为这个原因，洛匹那韦通常和小剂量利托那韦联合使用，用来治疗HIV感染。

合理使用要点：
1、需要关注的药物相互作用：禁止联用的药物有：镇静催眠药（如三唑仑、咪达唑仑）；抗心律失常药（胺碘酮）；抗凝药（利伐沙班）；PDE5（西地那非）；HMG-CoA 还原酶抑制剂（洛伐他汀、辛伐他汀、阿托伐他汀）；抗菌药（甲硝唑以防双硫仑样反应）；β2受体激动剂（沙美特罗）。不推荐联用的药物有：延长Q-T间期的药（阿奇霉素、氟喹诺酮以防心律失常）；抗真菌药（伏立康唑以防药效减弱）。
2、特殊人群使用方法。
儿童：参考HIV治疗，最小适用年龄为6个月。妊娠期妇女：妊娠药物分级为C级。每次洛匹那韦400mg/利托那韦100mg，一日2次，且产后无需剂量调整，禁止使用口服液。哺乳期妇女：服药期间需暂停母乳喂养。老年人：无相关证据文献。肝功能不全：依据Child-Pugh对肝功能的分级，A级使用常规剂量，B级使用时须谨慎，缺乏相关推荐证据，C级禁用。肾功能不全：因本药经肾脏的清除率极低（＜10%），故可按照常规剂量治疗。由于该药血浆蛋白结合率高（98-99%），故不太可能被血液透析或腹膜透析清除。

抗流感药物

神经氨酸酶抑制剂
神经氨酸酶（NA）抑制剂是近年来开发的一类抗流感病毒药物，具有对各亚型流感病毒广谱的有效性、低耐药性、良好的患者耐受性等优点，成为当前抗流感最主要的一类药物，包括帕拉米韦、奥司他韦和扎那米韦。

用法用量：
常用药物有：奥司他韦、扎那米韦和帕拉米韦。用法用量：成人和儿童使用量上区别重大，须按照严格按药品说明书或者遵医嘱，切忌擅自服用。

抗病毒机制：
神经氨酸酶（NA）抑制剂通过黏附于新形成病毒微粒的NA表面上的糖蛋白，阻止宿主细胞释放新的病毒。

合理使用要点：
奥司他韦不良反应主要是胃肠道症状，如恶心、呕吐等。这些不良事件一般只出现一次，继续服药也可以缓解，大多情况下不会导致停止治疗。扎那米韦无口服制剂，必须吸入给药或经鼻腔给药。不良反应较少，主要为鼻部症状，偶可引起支气管痉挛和过敏反应，对有支气管哮喘等基础病患儿慎用。帕拉米韦不良反应为中性粒细胞计数降低、腹泻和呕吐。

M2离子通道阻滞剂
金刚烷胺，金刚乙胺等M2离子通道抑制剂常见用于初始感染或聚集性甲型流感，但不能用于由病毒复制引起的乙型流感。然而，由于病毒会对这类药物迅速产生耐药性，故2005年季节性流感过后，美国已不推荐M2离子通道抑制剂用于治疗或化学预防流感。我国食药监局也于2012年对含盐酸金刚烷胺的OTC说明书进行了修订。明确新生儿和1岁以下的婴儿禁用如氨金黄敏颗粒、小儿氨酚烷胺颗粒等含盐酸金刚烷胺的药物。对于氨酚烷胺那敏胶囊也修订为5岁以下儿童不推荐使用。
血凝酶抑制剂--阿比多尔和法匹拉韦

用法用量：
常用药物有：阿比多尔（片、胶囊、颗粒）和法匹拉韦片。用法用量上，阿比多尔：成人一次0.2g，一日3次，服用5日；在俄联邦，阿比朵尔可用于2岁以上儿童的流感治疗。我国尚无相关儿童临床研究数据。《新型冠状肺炎诊疗指南》（试行第六版）推荐成人剂量：200mg，一日3次，疗程不超过10天。法匹拉韦片：第1天给药2次，每次1600mg；第2-5天，一日2次，每次600mg。该药非国家卫健委推荐的药品，需要患者知情同意。

抗病毒机制：
阿比多尔属血凝素酶抑制剂。血凝素酶是流感病毒表面的一种蛋白酶，与人体细胞上的唾液酸受体结合，随后经内吞作用进入细胞内。阿比多尔可抑制血凝素酶，阻止流感病毒感染人体细胞。另外，阿比多尔还可以诱导内源性干扰素生成，发挥广谱抗病毒作用。
法匹拉韦口服吸收后转化为具有生物活性的法匹拉韦的核苷三磷酸化物，结构与嘌呤相似，能与嘌呤竞争病毒RNA聚合酶，阻止病毒核酸复制；法匹拉韦的核苷三磷酸化物还可插入到病毒RNA链，诱发病毒的致命性突变。因此，从机制上讲，法匹拉韦对各种RNA病毒都具有潜在的抗病毒作用。

合理使用要点：
阿比多尔在俄罗斯和我国应用多年来，未发现与药物相关的严重不良事件的报道，但在国内尚无儿童用药研究数据。不良事件发生率约为6.2%，主要表现为恶心、腹泻、头昏和血清转氨酶增高。
法匹拉韦2014年才在日本上市，国内刚刚批准上市不良反应数据不完善，孕妇、未成年用药数据不足。主要不良反应有尿酸升高、腹泻、中性粒细胞减少、转氨酶升高等。

磷酸氯喹

用法用量：
《关于调整试用磷酸氯喹治疗新冠肺炎用法用量的通知》磷酸氯喹用于新冠肺炎治疗适用于18岁～65岁成人。体重50kg以上者每次500mg、每日2次，疗程7天；体重50kg及以下者第1、2天每次500mg、每日2次，第3～7天每次500mg、每日1次，疗程7天。

抗病毒机制：
磷酸氯喹可以抑制多种病毒的感染和复制，体外实验显示可以在低浓度时抑制新冠病毒。另外它也可以治疗自身免疫疾病，调节免疫应答，抑制炎症反应。这样看来磷酸氯喹似乎是两种治疗机制的完美结合，在抑制免疫反应的同时也抑制病毒复制，避免了很多免疫抑制剂可能引起病毒复制的风险。

合理使用要点：
使用磷酸氯喹治疗新冠肺炎的患者，用药前必须心电图检查正常，禁止同时使用喹诺酮类、大环内酯类抗生素及其他可能导致QT间期延长的药物。同时，保证患者体内电解质水平（钾、钠、氯）和血糖、肝肾功能正常；应当注意与其他药物的相互作用，不建议同时应用包括磷酸氯喹在内的3种及以上抗病毒药物；密切关注用药后的不良反应，出现不可耐受的毒副作用时应当停止使用；严格按照《药品不良反应报告和监测管理办法》要求，做好不良反应监测和报告工作，切实保证用药安全。

瑞德西韦

瑞德西韦，在动物模型中证明了对MERS和SARS病毒的活性，有限的临床前数据表明，可能对新型冠状病毒具有潜在的活性。当前，瑞德西韦已在中国就新型冠状病毒感染者中开展III期临床试验。

巴洛沙韦

巴洛沙韦，属第三代抗流感药物，具有全新的抗流感作用机制，旨在对抗A型和B型流感病毒，包括奥司他韦耐药流感株和禽流感株（H7N9，H5N1）。研究表明该新药用来治疗12岁以上、流感症状持续时间不超过48小时的急性流感患者时，只需口服一次就能见效。该药物可以在病毒刚进入细胞就阻断病毒的增殖，将病毒“扼杀在摇篮中”，因此可以快速治愈流感。

虽然目前已完成多种冠状病毒的分离、结构解析,但至今仍没有对抗新型冠状病毒德特效药物。未来针对新型冠状病毒抗感染药物的研发应该在进一步认识病毒入侵人体、体内复制和释放过程的机制，精准靶向病毒本身，还要关注病毒感染后导致的急性呼吸窘迫综合征。短时间紧急的药物研发可以采用“老药新用”的策略，但要密切关注各类抗病毒药物的合理使用要点，关注药品的合理用法用量以及可能产生的不良反应。

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