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什么是超说明书用药？

大多数药品说明书中都列出了适应症，但是风湿免疫类疾病，病因多样化、高度异质性，几乎没有针对性治疗药物，所以就需要超说明书用药。

药品超说明书用药是指药品使用的适应证、给药方法或剂量不在药品监督管理部门批准的说明书范围之内的用法，也称为药品未注册用法，包括给药剂量、适应人群、适应证、用药方法或给药途径等与药品说明书不同的用法。

由于药品说明书编写于药品上市前，其更新和完善常滞后于医学研究，导致患者药物使用的安全性和有效性尚缺乏临床研究资料，无法满足临床治疗需求，临床医师可能会选择超说明书用药，使患者获得当前最佳治疗，所以，超说明书用药不可避免。

为什么会出现超说明书用药？

超说明书用药的原因是多方面的，这其中既有客观原因也存在主观因素。

首先，临床医学在探索中不断发展，必然导致药物使用中不断有新的发现和经验积累。目前，由于药品说明书更新慢，仅代表一般的常规学术状态，不可能达到学术前沿水平，因此超说明书用药变得不可避免，这也在某种程度上促进了临床药物治疗学的发展。

其次，药品说明书自身缺陷及其不确定性，也是导致超说明书用药的原因。

第三，在我国现有的医疗水平和用药状况下，医生缺乏科学根据地超说明书用药导致不合理用药的情况也大量存在。

超说明书用药有利有弊

若超说明书用药是根据合理的科学理论、专家意见或临床对照试验获得的，是为了患者的利益，没有欺骗行为，则超说明书用药是合理的。

但是，超说明书用药增加了药品不良反应发生的风险。2005年4月—2008年10月美国食品药品监督管理局（FDA）共收到38例使用硫酸奎尼丁引起严重不良事件（永久性肾损害、血小板减少性紫癜、溶血性尿毒症综合征、血栓性血小板减少性紫癜等，其中２例死亡）的报告，其中仅有１例为适应证用药，３７例为超药品说明书用药。

目前，全球有与药品超说明书使用相关立法的国家共７个，它们是美国、德国、意大利、荷兰、新西兰、印度和日本。我国广东省药学会印发了《药品未注册用法专家共识》，四川省药学会印发了《四川省药学会超说明书用药专家共识（讨论稿）》，中国药理学会印发了《超说明书用药专家共识》，但由于目前很少有指南帮助区分有证据支持的超说明书用药和无证据支持的超说明书用药，因此，很有必要从政策和制度层面对超说明书用药进行科学管理，从而保障患者及医生的权益。

风湿免疫疾病的超说明书用药

风湿免疫疾病属于自身免疫疾病，而自身免疫性是其发生的基础，疾病包含系统性红斑狼疮、原发性干燥综合症、过敏性紫癜、风湿性关节炎等。

风湿免疫科经常存在超说明书用药现象，但大部分的超说明书用药是利用药品自身的药理特性发挥治疗作用，患者有用药指征，符合询证医学。

以风湿免疫科常用的免疫抑制剂为例，平均超说明书用药发生率为20%-30%，绝大多数为超适应证用药。常见超说明书用药的药品为甲氨蝶呤、吗替麦考酚和硫酸羟氯喹。

以吗替麦考酚酯片为例，说明书用于接受同种异体肾脏或肝脏移植的患者中预防器官的排斥反应，超说明书主要用于系统性红斑狼疮。吗替麦考酚酯片是一种新型免疫抑制剂，通过抑制嘌呤代谢过程中鸟嘌呤的形成，最终影响DNA、ＲNA合成，针对性抑制相关淋巴细胞增生。

系统性红斑狼疮实际上属于自身免疫介导的弥漫性结缔组织疾病类型之一，国内指南推荐吗替麦考酚酯用于狼疮性肾炎，可有效控制狼疮活动，所以也属于合理用药。用于系统性红斑狼疮超说明书用药的还有来氟米特片和环孢素胶囊。

雷公藤多苷说明书适应证为类风湿关节炎、肾病综合症、白塞氏三联症、麻风反应、自身免疫性肝炎等。雷公藤多苷片为中药雷公藤提取物，其主要成分为雷公藤总甙，有抗炎及抑制细胞免疫和体液免疫等作用。其超说明书用于天疱疮的治疗，其非特异性的免疫抑制作用，可作为天疱疮轻、中症患者的首选药物或重症患者的辅助药物，从而部分替代皮质激素、减少激素用量，避免高剂量、长期激素治疗所致的严重副作用。

上述免疫抑制剂超说明书用药主要是因为药品说明书中的相关信息滞后于医学实践，使超说明书用药在医疗实践中不可避免。

不过，医生也有可能存在执业风险，国家亟须出台相应的法律法规，促进和规范风湿免疫药物临床试验，为临床用药提供更多的参考依据。医院药品相关管理部门也应采取相关措施，确保合理用药，如成立由临床医师、临床药师组成的超说明书用药专家组，对临床出现的超说明书用药医嘱进行合理性判断，并对超说明书用药患者进行随访分析，为临床提供专业的药学支持，并对超说明书使用进行风险评估，保证患者用药安全。制药公司应积极开展儿童临床药物试验，及时更新药品说明书相关内容。

超说明书用药的科学依据和管理制度

超说明书用药是有科学依据的。除了有专业的医疗团队、设施设备，保证患者医疗安全外，还有超说明书用药的管理制度，不仅要经过伦理委员会审查，还要与患者签订知情同意书。

医疗机构通过建立超说明书用药管理制度，规定临床科室若有属于“超说明书用药”的情况，需向药学部门提交《超说明书用药备案申请表》，并附超说明书用药方案、风险应急预案以及超说明书用药依据。医院药事管理和药物治疗学委员会根据提供的超说明书用药依据和药学部的审查论证意见进行投票决议。临床医生用药时，严格执行超说明书用药管理制度，临床药师也要对其用药合理性进行评价，以期达到最佳效果。

目前，各医疗机构的超说明书用药正在不断规范，风湿免疫用药的超说明书用药情况也在逐步完善。

你关注过罕见病吗？

罕见病又称“孤儿病”，顾名思义是指发病率很低、很少见的一类疾病。罕见病的界定，全球目前尚无统一标准。目前，全世界已知罕见病7000余种，占人类疾病的10%。整体来讲，罕见病并不罕见，全球罕见病患者大约3.5亿人，每年新出生的患儿超过20万人。在美国，罕见病影响人数超过3000万人，中国预计可达数千万人。

罕见病的患病率和发病率极低，患病人数少且人群分散。其中80%由基因缺陷导致，具有遗传性，50%于儿童期发病，30%于5岁前死亡。常累及人体多器官、多系统，呈慢性、进行性耗竭性发展，多为终身疾患，严重者可危及生命。在我国，罕见病以先天性畸形、内分泌代谢疾病、神经系统疾病为主。

中国罕见病的诊治现状

罕见病的知晓率低 这与罕见病患病率和发病率极低、患病人数少且人群分散有关。2018年中国罕见病调研报告显示，不仅普通民众对罕见病了解甚少，医务人员对罕见病的了解状况也不乐观。

罕见病的临床诊断能力不足 临床工作中，罕见病就诊难，常常难以确诊。即便在美国，每位罕见病患者平均需要7.6年，经历8位医生，被误诊过2-3次后才能确诊。许多罕见病人被长期漏诊，甚至是误诊，一些罕见病的诊断甚至需要几代人的努力。大多数罕见病需要多学科、跨专业的临床专家以及医学遗传学专家协作才能精准诊治。

罕见病治疗可及性差 罕见病的治疗方案极度缺乏，目前7000多种罕见病中，只有不到5%有药物治疗。因而治疗罕见病的药物又称“孤儿药”，大部分费用极其高昂，每年治疗费用少则几万，多则几十、上百万，加上社会保障不足，多数患者及家庭难以承受。患者家庭因病致贫、返贫现象严重。

罕见病领域的发展方向及努力成果

规范临床诊疗，提高医生诊治水平

比罕见病更加罕见的，是会看罕见病的医生。严重的漏诊与误诊常常源自医生对罕见病的认知不足，提高医生诊治水平，是减少罕见病漏诊和误诊的重要措施。制定罕见病标准化诊疗方案(临床路径)，可有效提高医生的诊治水平。

临床路径是建立在诊疗指南或专家共识等规范性文件基础上的，然而目前大多数罕见病缺乏临床诊疗指南或专家共识。为了提高罕见病诊疗水平、促进临床诊疗规范化，北京、上海等地医学机构积极开展罕见病临床诊疗的规范工作。戈谢病、庞贝病等罕见病的流行病学及临床诊治规范研究、《可治性罕见病》规范性诊疗意见、《中国第一批罕见病目录释义》等规范性文件应运而生。

二代测序的临床应用改善了临床诊疗诸多问题。绝大多数罕见病由遗传变异所致，通过适当的基因检测方法可以得到病因诊断。在精准诊断的基础上，产前诊断及植入前筛查有助于预防绝大多数基因缺陷性罕见病。伴随着基因检测技术的推广，罕见病的诊断率显著提高，确诊时间缩短，成本降低。当然，对临床基因数据的深入解读、病人的治疗指导和预后监测均需进一步提高。

精准医学下的基因治疗正给罕见病患者带来希望。基因治疗指的是通过修改基因来治疗疾病。具体来说，就是注入、添加一个健康的基因以替代不能正常发挥作用的变异基因，永久恢复蛋白质表达，改善患者症状。2012年以后，多种基因治疗药物在美国、欧盟获批上市。与此同时，国内基因治疗的研发与产业化也进入快车道。

重视罕见病的科学研究

由于绝大多数罕见病的发病机制、诊断方法和治疗手段并不明确，罕见病研究任重道远。更由于罕见病病例数极少，患者分散，跟踪随访不足，采集数据困难……罕见病研究面临巨大挑战。

面对严峻形势，国家逐步加大对罕见病研究的科技投入和研究支持，同时建立罕见病多组学整合的临床数据库及多中心临床生物样本库，以便有效整合临床诊疗信息、探索诊断和治疗罕见病的精准手段，同时为罕见病卫生决策提供科学严谨的数据支撑。

在中国科学家和医务工作者的努力下，中国罕见病科研水平与西方发达国家已持平，某些领域甚至领先于国际水平。如上海儿童医学中心建立了2000多种罕见遗传病的基因诊断方法，初步建立了中国人群罕见遗传病基因突变数据库。2018年7月23日，中国第一本关于罕见病的综合性研究报告“2018年中国罕见病研究报告”出版发行。2018年10月30日，《基于中国1500万余例次住院病例的121种罕见病现况分析》发表于《中华医学》杂志。这是首篇关于国家第一批罕见病目录大数据研究的论文。文章初步探索了第一批罕见病目录中121种罕见病在全国三级甲等医院住院人群中的住院例次、种类、省市分布、年龄分布及重复住院率等，为进一步建立全国范围内罕见病注册数据库提供了基础数据支撑。

提高药物的可及性及社会保障

罕见病不仅是医学问题，更是社会问题、公共卫生问题，需要医疗机构、政府、企业、患者、新闻媒体等多方面的协作努力。

近些年，政府对罕见病诊疗和保障工作给予了高度关注，罕见病相关政策措施也陆续出台。

“国家罕见病诊治与保障专家委员会”“中国罕见病联盟”相继成立；121种罕见病纳入其中的《第一批罕见病目录》，开启了我国清单制认定罕见病的篇章。国家食品药品监督管理总局支持罕见病治疗药物研发；逐步争取将“孤儿药”纳入医保目录；鼓励罕见病用药进口注册的通知；出台罕见病药物上市绿色通道政策……

与此同时，在社会各界力量的积极参与下，在医学学术团体、罕见病、慈善机构和有社会责任感的企业协助推动下，罕见病的认知和救治水平有了巨大的提高。整体而言，我国对罕见病治疗的可及性已经实现了较大的进步，越来越多的罕见病药品被引进中国，大部分罕见病用药也已能够获得较好的保障。

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